Litiumtherapie

Bei der Lithiumtherapie wird Lithium in Form einiger seiner Salze bei bipolarer Störung, Manie oder Depressionen einerseits als Phasenprophylaktikum, andererseits auch zur Steigerung der Wirksamkeit in Verbindung mit Antidepressiva eingesetzt. Eine weitere Anwendung ist die vorbeugende Behandlung bei Cluster-Kopfschmerz.

Allgemeines

Lithiumsalze werden bereits seit der Mitte des 20. Jahrhunderts als Medikament in der Psychiatrie eingesetzt und sind deshalb in der Anwendung (Nebenwirkungen, Verträglichkeiten, Wechselwirkungen) sehr gut erforscht.

Bei affektiven Störungen wie der bipolaren Erkrankung oder Depressionen ist die Lithiumtherapie die einzige medikamentöse Behandlung, für die eine suizidverhütende Wirkung eindeutig nachgewiesen ist.

Lithiumsalze machen nicht körperlich abhängig und sind bei richtiger Dosierung indikationsbezogen ausreichend verträglich (s. a. Abschnitt Nebenwirkungen). Um die richtige Dosis zu finden, ist es erforderlich, regelmäßig die Lithiumkonzentration im Blut zu kontrollieren. Die therapeutische Breite von Lithium ist gering, das heißt: Eine giftige Menge ist nur wenig höher als die, bei der die gewünschte Wirkung eintritt, weshalb eine Selbstbehandlung sehr gefährlich sein kann.

Geschichte

Die antimanische Wirkung von Lithiumsalzen wurde von dem australischen Psychiater John F. Cade entdeckt, der Lithium erstmals 1949 als psychiatrisches Medikament beschrieb. Die Entdeckung des Effekts beruhte eigentlich auf einer falschen Annahme: Cade hatte mit Harnstoffverbindungen experimentiert, da er eine Vergiftung des Organismus mit Stoffwechselendprodukten wie Harnstoff als Auslöser psychischer Störungen ansah. In einem psychiatrischen Handbuch heißt es:

„Während der Durchführung eines Tierexperiments hatte Cade eher zufällig entdeckt, daß Lithium die Tiere lethargisch machte, woraufhin er dieses Mittel einigen seiner aufgeregten Patienten verabreichte. [… Weiter heißt es, dies sei ein] zentraler Moment in der Geschichte der Psychopharmakologie [… gewesen.]“

– Kaplan & Sadock

Ab 1967 propagierte der dänische Psychiater Mogens Schou Lithium als Phasenprophylaxe bei affektiven Psychosen. John F. Cade war bis zu seinem Tod maßgeblich an der Weiterentwicklung der Lithiumtherapie beteiligt.

Bis 1950 war Lithiumcitrat ein Inhaltsstoff des Erfrischungsgetränkes 7 Up, bevor es durch Natriumcitrat und später durch Kaliumcitrat ersetzt wurde.

Pharmazeutische Informationen

Eine Vielzahl verschiedener Lithiumsalze lässt sich arzneilich anwenden, beispielsweise Lithiumcarbonat, Lithiumacetat, Lithiumsulfat, Lithiumcitrat, Lithiumorotat.

Pharmakologie

Indikationen

Es gibt drei Indikationsgebiete für Lithium:

1. wiederkehrende Phasen von Depression (unipolar rezidivierende Depression) oder von Depression und Manie (manisch-depressive oder bipolare affektive Störung): Bei diesen Patienten kann eine regelmäßige Lithiumeinnahme dem erneuten Auftreten von Krankheitsphasen vorbeugen. Diese vorbeugende Behandlung (Stimmungsstabilisation) ist heute das Hauptanwendungsgebiet von Lithiumsalzen in der Medizin.
   Zur Behandlung einer Depression können Lithiumsalze zu einem Antidepressivum gegeben werden, wenn das Antidepressivum allein keine ausreichende Wirkung gegen die Depression entfaltet (die so genannte Lithiumaugmentation, von lat. augmentare „verstärken“): Eine Manie kann durch Lithiumgabe auch akut gebessert werden.
2. therapieresistente Schizophrenie
   Dies ist die zweite noch gebräuchliche Indikation. Sie wird in Kombination mit Neuroleptika angewendet.
3. Mittel der zweiten Wahl zur vorbeugenden Behandlung bei Cluster-Kopfschmerz

Wirkmechanismus

Die Wirkungsweise von Lithium ist weitgehend unbekannt, da es auf zahllose Prozesse im menschlichen Körper einwirkt. So wird vermutet, dass Lithium die Wahrscheinlichkeit einer weiteren affektiven Episode vermindert, indem es bei manischen Episoden einen Noradrenalinüberschuss senkt und bei depressiven Episoden die Serotoninproduktion aktiviert.

Gegenanzeigen

Absolute Kontraindikationen sind

• ausgeprägte Hyponatriämie,
• schwere Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen sowie
• schwere Herzinsuffizienz und akuter Herzinfarkt.

Relative Kontraindikationen sind Morbus Addison sowie – nach neuerer Bewertung – eine Schwangerschaft (siehe Lithiumtherapie und Schwangerschaft).

Pharmakokinetik, Metabolisierung

Die therapeutisch eingesetzten Lithiumsalze dissoziieren nach oraler Einnahme mit unterschiedlicher Geschwindigkeit. Die Lithium-Ionen (Li⁺) werden gut resorbiert; ihre Permeationsfähigkeit entspricht der von Natrium-Ionen. Im Vergleich zu Na⁺-Ionen weisen die Li⁺-Ionen jedoch eine geringere Affinität zu den Ionenpumpen auf und können schlechter aktiv aus den Zellen heraus transportiert werden. Sie reichern sich daher intrazellulär an, was vermutlich zu der geringen therapeutischen Breite von Lithium beiträgt.

Über 95 % der Lithium-Ionen einer Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidungsrate hängt dabei direkt von der Natrium-Konzentration im Harn ab, da Lithium und Natrium um die tubuläre Rückresorption konkurrieren. Viel Natrium im Harn (z. B. salzreiche Kost, Hypernatriämie) führt zu verminderter Rückresorption des Lithiums, also einer vermehrten Ausscheidung. Umgekehrt erhöht die Ausschaltung der Natrium-Rückresorption (z. B. durch Schleifendiuretika) die Lithium-Rückresorption, und damit die wirksame Konzentration im Körper.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 24 Stunden. Sie wird durch die Na⁺-Zufuhr und generell durch die Nierenfunktion beeinflusst.

In der Schwangerschaft steigt die renale Ausscheidung von Lithium um 50–100 % an. Da es sich im menschlichen Organismus chemisch ähnlich verhält wie das in allen Zellen und Körperflüssigkeiten anzutreffende Na⁺, ist Lithium gut plazentagängig und erreicht im Fetus in etwa dieselbe Konzentration wie im mütterlichen Serum.

Erfolgsaussichten

In einer Metaanalyse an der LMU München wurden 2004 eine Reihe von Einflussfaktoren auf die Wirksamkeit der Lithiumprophylaxe bei bipolar affektiven Störungen untersucht. Dabei wurden 21 wirksame Faktoren ermittelt. Daraus wurde als prognostisches Mittel die Lithium-Response-Skala (LRS) entwickelt. Folgende Faktoren erwiesen sich dabei als protektiv, d. h. bei Vorliegen ergibt sich eine bessere Prognose zur Wirksamkeit der Lithiumtherapie, bzw. als Risiko, d. h. bei Vorliegen ergibt sich eine schlechtere Prognose:

Bereich	Protektive Faktoren (+)	Risikofaktoren (–)
Krankheitsverlauf	Verlaufsmuster MDI (Manie-Depression-Intermission), isolierte Krankheitsepisoden	Verlaufsmuster DMI (Depression-Manie-Intermission), Verlaufsmuster CC (zyklisch), hohe Phasenfrequenz, kurze Länge des ersten freien Intervalls
Alter	Höheres Alter bei Ersterkrankung
Status und Umfeld	Hohe soziale Schicht und soziale Unterstützung durch Umfeld	Arbeitslosigkeit, Stress
Therapie	Compliance	Lange Krankheitsdauer bei Therapiebeginn
Persönlichkeit	Dominanz	Hoher Neurotizismus
Komorbidität		„High expressed emotions“, Persönlichkeitsstörung

Lithiumtherapie und Schwangerschaft

Nach Berichten über Fehlbildungen bei Neugeborenen nach Lithiumbehandlung der Mutter wurden die Lithiumsalze etwa ab 1970 als gefährliche Teratogene betrachtet. Speziell die bei Kindern nicht Lithium-behandelter Mütter sehr seltene Ebstein-Anomalie und andere angeborene Herzfehler traten vor allem nach Li⁺-Exposition in der Frühschwangerschaft gehäuft auf und führten zu der Empfehlung, während einer Schwangerschaft keinesfalls Lithium zu verabreichen. In Dänemark wurde 1968 zur Feststellung des Risikos ein spezielles „Lithium-Baby-Register“ eingerichtet.

Nach neueren Erhebungen dürften allerdings die teratogenen Effekte von Lithium seinerzeit überschätzt worden sein, da die damaligen Studien erhebliche methodologische Mängel aufwiesen. So gab es keine Kontrollgruppen, und die Fehlbildungsrate in der übrigen Bevölkerung wurde als zu niedrig angesetzt. Außerdem kam es vermutlich durch das retrospektive Design zu einer Überrepräsentation von Fehlbildungen. Das relative Risiko für Fehlbildungen unter Lithiumtherapie wurde bisher als Faktor 5–10 angegeben. Da jedoch akute manische Phasen oder Suizidalität bei Depressionen für das ungeborene Kind lebensbedrohlich sein können, gelten nunmehr folgende Empfehlungen für die Lithiumtherapie in der Schwangerschaft:

• Wenn die Lithiumtherapie zwingend erforderlich ist, sollen gleich bleibend niedrige Serumkonzentrationen von Li⁺ angestrebt werden – insbesondere im 1. Trimenon;
  • die Tagesdosis sollte auf mehrere Einzelgaben verteilt werden,
  • eine salzarme Diät ist zu vermeiden.
• In der Woche vor der Geburt sollte – falls möglich – die Dosis um 30–50 % reduziert werden, da unter der Geburt die Nieren-Clearance sinkt und aufgrund der geringen therapeutischen Breite Vergiftungssymptome sowohl beim Kind als auch bei der Mutter auftreten können.
• Sofort nach der Entbindung ist das ursprüngliche Therapieregime wieder aufzunehmen, das vor der Schwangerschaft bestand.
• Nach Li⁺-Exposition im 1. Trimenon wird eine Ultraschallfeindiagnostik oder eine Echokardiographie beim Fetus empfohlen.

In den ersten beiden Lebenstagen sollte das Neugeborene engmaschig überwacht werden, insbesondere im Hinblick auf toxische Symptome.

Diese Einschätzungen wurden 2017 in einer großen amerikanischen retrospektiven registerbasierten Kohortenstudie bestätigt. Bei über 1,3 Millionen Kindern, die zwischen 2000 und 2010 geboren wurden, fanden sich 15.251 Herzfehlbildungen (1,15 %), sowie bei 16 Kindern von 663, die im ersten Trimenon der Schwangerschaft eine Lithiumexposition hatten (2,41 %). Daraus ergab sich als adjustiertes Relatives Risiko RR = 1,65. Dieses war deutlich dosisabhängig mit RR = 1,11 bei Dosierungen von höchstens 600 mg pro Tag, RR = 1,60 bei Lithiumeinnahme von mehr als 600 mg bis höchstens 900 mg pro Tag und RR = 3,22 bei Einnahmen über 900 mg pro Tag. Von den Herzfehlern waren besonders Fehlbildungen am Ausgang des rechten Ventrikels, zu denen auch die Ebstein-Anomalie gehört, mit 0,60 % (gegen 0,18 % in der Normalbevölkerung) und einer RR = 2,66 deutlich häufiger. Aus den Daten konnte geschätzt werden, dass unter Lithiumtherapie zwei weitere Kinder pro hundert geborener Kinder mit einem Herzfehler auf die Welt kommen. Allerdings wird geschätzt, dass bei Frauen unter Lithiumtherapie in den USA die Abtreibungsrate um 5–10 % höher ist. Andere Fehlbildungen, die nicht das Herz betreffen, waren in der adjustierten Analyse nicht signifikant häufiger zu finden.

Nebenwirkungen

Typische Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme, Kreislaufstörungen, Zittern (Tremor, besonders in den Händen), Übelkeit, Erbrechen, Veränderungen des Blutbilds (Leukozytose), Müdigkeit, verstärkter Durst und verstärktes Wasserlassen, Durchfall und Unterfunktion der Schilddrüse. Der therapeutische Serumspiegel liegt je nach Indikation zwischen 0,5 und 1,0 mmol/l, schon ab 1,5 mmol/l kann es zu Schläfrigkeit, in höheren Dosen zu Krämpfen und Koma kommen. Wegen der geringen therapeutischen Breite des Lithiums werden regelmäßige Kontrollen der Serumspiegel empfohlen, um unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu vermeiden. Auch bei korrekter Dosierung können unter Langzeitbehandlung mit Lithium Wasser- und Natrium-Verluste (Diabetes insipidus), Übersäuerung des Blutes (Azidose) und eine Lithium-Nephropathie mit Einschränkung der Nierenfunktion auftreten.

Wechselwirkungen

Der Li⁺-Plasmaspiegel und damit die Lithiumwirkung werden von allen Substanzen mit Wirkung auf die Na⁺-Ausscheidung beeinflusst (siehe Pharmakokinetik); dazu gehören in erster Linie Diuretika mit Na⁺-Effekt (Saluretika). NSAR wie Diclofenac oder Ibuprofen sowie ACE-Hemmer senken ebenfalls die Li⁺-Clearance; Acetylsalicylsäure (ASS) interagiert jedoch nicht mit dem Lithiumspiegel.

Absetzerscheinungen

Es wird ein langsames Ausschleichen aus der Therapie empfohlen.

Bei zu raschem Absetzen kann es zu Reizbarkeit, Ängstlichkeit, labiler Gemütslage und innerer Unruhe kommen. Bei bipolaren Erkrankungen kann das abrupte Absetzen von Lithium zum Ausbruch einer manischen Phase führen.

Forschung

Wissenschaftler der Medizinischen Universität Wien konnten 2011 belegen – ähnlich dem Ergebnis einer Studie aus Texas 1990 (mit Konzentrationen von bis zu 0,17 mg/l) und auch einer japanischen Studie aus 2009 –, dass im Trinkwasser natürlich vorkommendes Lithium negativ mit der regionalen Suizidrate korreliert. Die österreichischen Autoren distanzierten sich jedoch von der in der texanischen Studie vorgeschlagenen Idee, Lithium dem Trinkwasser künstlich beizumengen, da nur unzureichendes Wissen über Wirkmechanismus und die Nebenwirkungen einer solchen Maßnahme vorhanden ist. „Die Dosierung in der Therapie ist rund 100 Mal höher als das natürliche Vorkommen im Trinkwasser. Es ist somit noch vollkommen unklar, wie natürliches Lithium im Trinkwasser eine solch starke physiologische Wirkung entfaltet.“

In dieser Studie wurde festgestellt: In einigen Regionen kann die Lithiumkonzentration im Trinkwasser bis zu 5,2 mg/l erreichen, was einer täglichen Aufnahme von etwa 10 mg entspricht. Eine Studie bei einer kleinen Gruppe ehemaliger Drogenkonsumenten zeigte vorteilhafte Auswirkungen auf die Gemütslage bereits bei Dosierung von 0,4 mg täglich. Der Durchschnitts- bzw. Medianwert im österreichischen Trinkwasser, basierend auf mehr als 6000 Einzelmessungen, ist etwa 0,01–0,03 mg/l. Der höchste Einzelwert war in Graz-Umgebung 1,3 mg/l, der höchste Bezirkswert in Mistelbach 0,08 mg/l. Das Preblauer-Heilwasser „Sunshine“ aus einer Tiefbohrung in Kärnten hat einen Lithiumanteil von 1,4 mg/l.

Neben anderen Nebenwirkungen kann die Schilddrüsenfunktion durch Lithium gehemmt werden. In Folge kann ein Kropf auftreten.

Auch in der Behandlung der Alzheimer-Krankheit bzw. Demenz könnte Lithium eine Bedeutung erlangen, sagt die MedUni Wien 2013: Das Element scheint sich in der Gehirnsubstanz einzulagern, nämlich stärker in der weißen als in der grauen Gehirnsubstanz. Umgekehrt ist bekannt, dass Menschen, die eine Lithiumtherapie erhalten, mehr graue Substanz erzeugen. „Die Alzheimer-Erkrankung ist unter anderem mit einem Abbau und Veränderungen der weißen Substanz assoziiert, denen Lithium entgegen wirken könnte“.

2016 hat die gleiche Forschergruppe die Auswirkungen der Lithiumverschreibungen auf das Vorkommen des Leichtmetalls im Trinkwasser eruiert mit dem Ergebnis, dass der Lithiumgehalt im Trinkwasser durch Medikamentenrückstände (der behandelten Patienten die eventuell ins Grundwasser gelangen) so gut wie nicht beeinflusst wird. In der Studie 2013 hat man das noch für möglich gehalten. In Österreich hat der Alpenraum besonders niedrige Werte, wie etwa im Tirol. In Tiefebenen, wo sich das Wasser ansammelt und Lithium besser aus dem Gestein gelöst werden kann, steigt der Wert. Vergleichsweise hohe Werte sind etwa in Mistelbach, im Raum Wien, in Graz und Linz zu finden. In Wien sind 0,012 mg Lithium in einem Liter Wasser gemessen worden. Das ist etwas mehr als im Österreich-Schnitt. Die höchsten Suizidraten sind in der Steiermark, Kärnten und in Salzburg zu verzeichnen. Im Burgenland, in Wien und Vorarlberg sind sie am niedrigsten.

Handelsnamen

Hypnorex (D), Litarex (CH), Lithiofor (CH, D), Neurolepsin (A), Priadel (CH), Quilonum, Quilonum retard (D), Quilonorm (A, CH, D)

Musik

1991 veröffentlichte die US-amerikanische Grunge-Band Nirvana auf ihrem Album Nevermind den Song Lithium.

Der Musiker Sting, der sich 1996 in einem Interview mit dem Magazin Live! als manisch-depressiv bezeichnete, beschreibt im Lied Lithium Sunset aus dem Album: Mercury Falling die Wirkung der Lithiumtherapie.

Die Gruppe Evanescence veröffentlichte 2006 auf dem Album The Open Door ein Lied namens Lithium (keine Cover-Version des Titels von Nirvana), in dem die Verwendung als Metapher für Gefühllosigkeit und Verklemmtheit benutzt wird.

Siehe auch

• Litiumtherapie - Artikel in der deutschen Wikipedia

Literatur

• Bruno Müller-Oerlinghausen, Waldemar Greil, Anne Berghöfer (Hrsg.): Die Lithiumtherapie: Nutzen, Risiken, Alternativen, 2. Auflage. Springer, Berlin 1997, ISBN 3-540-62961-0. (Erschien erstmals 1986, gilt als deutschsprachiges Standardwerk zum Thema.)
• Mogens Schou: Lithiumtherapie affektiver Störungen. Praktische Informationen für Ärzte, Patienten und Angehörige, 6. überarbeitete Auflage. Thieme, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-13-593306-1. (Erschien erstmals 1980 unter dem Titel Lithium treatment of manic-depressive illness.)

Weblinks

• Informationen zur Lithium-Therapie

Einzelnachweise

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